Эволюции потребовались миллиарды лет, чтобы создать огромное разнообразие расщепляющих белки ферментов, встречающихся в природе. Теперь команда исследователей сумела значительно сократить этот путь: учёные сохранили лишь ту часть, которая отвечает за химическую реакцию, и поручили ИИ придумать всё остальное.
В работе инструменты проектирования белков на основе ИИ применили к двум типам протеаз. В каждом случае исследователи сохранили каталитическое ядро и заменили всю остальную часть белка. Полученные ферменты можно настроить так, чтобы они разрезали определённые белки пополам. Команда продемонстрировала это, расщепив белки, связанные с неврологическими заболеваниями.
Проблема очень стабильной связи
Белок — это цепочка аминокислот, соединённых пептидными связями. У каждой аминокислоты есть и аминогруппа, и карбоксильная группа, поэтому она может образовывать связи с двух сторон — именно это позволяет формировать длинные цепочки. Сама связь возникает, когда аминогруппа соединяется с карбоксильной группой и высвобождается молекула воды. У аминокислот также есть боковые цепи с характерными химическими свойствами, которые придают белковому остову его особые свойства.
На вид эта связь ничем не примечательна, зато она прочная. По оценкам, без внешнего воздействия период полураспада пептидных связей составляет несколько сотен лет. Для молекулы это долгий срок — вот только на практике ей редко удаётся им воспользоваться.
Почему ничто не вечно
В реальном мире белки распадаются гораздо быстрее. В ходе эволюции у организмов возникло несколько способов катализировать разрыв пептидных связей, а на их основе сформировалось бесчисленное множество специализированных ферментов, расщепляющих белки. Протеазы встречаются повсюду и, как правило, быстро расправляются с любым белком, попавшим в окружающую среду.
Это разнообразие — результат длительного эволюционного процесса, в ходе которого каждый фермент приспособился к собственной нише. Это впечатляет, но получить такой результат по заказу в лаборатории не получится.
В обход каталога
Новый подход рассматривает протеазу как две части. Первая — каталитическое ядро, то есть участок, который непосредственно разрывает связь. Вторая — всё, что его окружает: в природе именно эта часть определяет поведение фермента и, в частности, его мишени.
Исследователи сохранили первую часть у двух типов протеаз и позволили инструментам ИИ-проектирования заменить вторую. Согласно сообщению о работе, полученные ферменты можно настроить на разрезание определённых белков пополам, не ограничиваясь той специфичностью, которую им довелось получить в ходе эволюции.
Чтобы показать, что спроектированные ферменты работают, команда направила их на белки, связанные с неврологическими заболеваниями, и расщепила их. Это демонстрация работоспособности, и дальше этого сообщение о работе не идёт.
Что уже можно утверждать, а что пока нельзя
Доступное описание кратко, поэтому несколько вопросов остаются открытыми:
- Какие протеазы. В доступных здесь материалах не указано, какие два типа протеаз послужили источниками каталитических ядер.
- Какие мишени. Белки, связанные с неврологическими заболеваниями, описаны лишь в общих чертах.
- Насколько хорошо это работает. Данных об эффективности, специфичности или других показателях работы нет.
- Что дальше. Вопрос о том, могут ли эти ферменты найти терапевтическое применение, не рассматривается.
Поэтому честный итог — подтверждение работоспособности концепции. Теперь разработчики могут взять ту часть протеазы, которая отвечает за химическую реакцию, отбросить всё остальное и поручить ИИ спроектировать вокруг неё новую структуру, которую можно настроить на расщепление выбранного белка.
Природа потратила очень много времени на свой каталог протеаз. Исследователи, похоже, решили, что самое интересное в нём — тот единственный элемент, который можно сохранить.