Die Evolution brauchte Milliarden von Jahren, um die enorme Vielfalt an proteinspaltenden Enzymen hervorzubringen, die in der Natur vorkommen. Ein Forschungsteam hat diesen langen Prozess nun größtenteils abgekürzt, indem es den Teil beibehielt, der für die chemische Reaktion zuständig ist, und KI alles andere erfinden ließ.
Die Forschenden setzten KI-basierte Werkzeuge zum Proteindesign bei zwei Proteasetypen ein. In beiden Fällen behielten sie den katalytischen Kern bei und ersetzten den gesamten übrigen Teil des Proteins. Die so entstandenen Enzyme lassen sich darauf abstimmen, bestimmte Proteine in zwei Teile zu spalten. Das Team zeigte dies, indem es Proteine spaltete, die mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung stehen.
Das Problem mit einer sehr stabilen Bindung
Ein Protein ist eine Kette aus Aminosäuren, die durch Peptidbindungen miteinander verbunden sind. Jede Aminosäure trägt sowohl eine Aminogruppe als auch eine Säuregruppe und kann deshalb auf zwei Seiten Bindungen eingehen. Dadurch können lange Ketten entstehen. Die Bindung selbst entsteht, wenn sich eine Aminogruppe mit einer Säuregruppe verbindet und dabei ein Wassermolekül freigesetzt wird. Aminosäuren besitzen außerdem Seitenketten mit jeweils eigener charakteristischer Chemie, die einem Proteinrückgrat seine besonderen Eigenschaften verleihen.
Die Bindung ist optisch unspektakulär, aber äußerst stabil. Sich selbst überlassen, haben Peptidbindungen Schätzungen zufolge eine Halbwertszeit von mehreren Hundert Jahren. Das ist eine lange Zeit für ein Molekül, das sie in der Praxis nur selten auskosten kann.
Warum nichts von Dauer ist
In der realen Welt zerfallen Proteine viel schneller. Organismen haben im Laufe der Evolution mehrere Möglichkeiten entwickelt, die Spaltung von Peptidbindungen zu katalysieren. Aus diesen Ansätzen sind unzählige spezialisierte proteinverdauende Enzyme hervorgegangen. Proteasen sind allgegenwärtig und machen in der Regel kurzen Prozess mit jedem Protein, das in ihre Umgebung gerät.
Diese Vielfalt ist das Ergebnis eines langen evolutionären Prozesses, bei dem sich jedes Enzym an seine eigene Nische angepasst hat. Das ist beeindruckend, aber nichts, was ein Labor einfach auf Bestellung bekommt.
Den Katalog umgehen
Der neue Ansatz betrachtet eine Protease als zwei Teile. Der eine ist der katalytische Kern, also der Teil, der die Bindung tatsächlich spaltet. Der andere umfasst alles, was ihn umgibt. In der Natur bestimmt dieser Rest, wie sich das Enzym verhält und insbesondere, was es angreift.
Die Forschenden behielten bei zwei Proteasetypen den ersten Teil bei und ließen den zweiten durch KI-Designwerkzeuge ersetzen. Dem Bericht zufolge lassen sich diese Enzyme so darauf abstimmen, bestimmte Proteine in zwei Teile zu spalten, statt auf die Spezifität beschränkt zu sein, die ihnen die Evolution zufällig mitgegeben hat.
Um zu zeigen, dass die Entwürfe funktionieren, setzte das Team sie auf Proteine an, die mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung stehen, und spaltete sie. Das ist ein Funktionsnachweis, und darüber geht der Bericht nicht hinaus.
Was wir bislang sagen können – und was nicht
Die vorliegende Darstellung ist knapp, daher bleiben mehrere Fragen offen:
- Welche Proteasen. Welche beiden Proteasetypen die katalytischen Kerne lieferten, wird in dem hier verfügbaren Material nicht angegeben.
- Welche Zielproteine. Die mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung stehenden Proteine werden nur allgemein beschrieben.
- Wie gut es funktioniert. Es werden keine Zahlen zu Effizienz, Spezifität oder anderen Leistungsmerkmalen genannt.
- Was als Nächstes kommt. Ob die Enzyme einen therapeutischen Nutzen haben könnten, wird nicht behandelt.
Die ehrliche Zusammenfassung lautet also: ein Machbarkeitsnachweis. Wer Proteine entwirft, kann nun den Teil einer Protease nehmen, der für die chemische Reaktion zuständig ist, den Rest verwerfen und von KI ein neues Proteingerüst darum herum entwerfen lassen, das sich auf ein ausgewähltes Protein ausrichten lässt.
Die Natur hat sehr lange an ihrem Proteasekatalog gearbeitet. Die Forschenden scheinen entschieden zu haben, dass der interessante Teil genau jenes eine Bauteil war, das sie behalten konnten.